Το μοριακό προφίλ του όγκου και τα νέα όπλα για τον καρκίνο

Η μοριακή αποτύπωση των καρκινικών κυττάρων των όγκων μας έχει επιτρέψει να συνεχίσουμε να διερευνούμε και να κατανοούμε καλύτερα τους μηχανισμούς ανάπτυξης και εξάπλωσης τους και έτσι να χρησιμοποιούμε πιο εξειδικευμένα όπλα για την καταπολέμησή τους. 

Συγκεκριμένα εδώ και κάποια χρόνια μπορούμε να κάνουμε αποτύπωση των κυρίαρχων μεταλλάξεων ενός καρκίνου και να χρησιμοποιήσουμε φάρμακα στοχευμένα για κάποιες από αυτές τις μεταλλάξεις. Δυστυχώς, δεν φέρουν όλοι οι όγκοι στοχεύσιμες μεταλλάξεις για τις οποίες να υπάρχουν συγκεκριμένα φάρμακα που κυκλοφορούν ήδη. 

Οι στοχεύσιμες αυτές μεταλλάξεις δεν είναι μοναδικές ανάλογα με την πρωτοπαθή εστία. Δηλαδή μπορούν να υπάρχουν τέτοιες μεταλλάξεις σε ένα καρκίνο μαστού και η ίδια μετάλλαξη να υπάρχει και σε καρκίνο παγκρέατος ή προστάτη. Ως τώρα αντιμετωπίζαμε τους καρκίνους ανάλογα με το όργανο από το οποίο προερχόταν η αρχική βλάβη. Έτσι τα φάρμακα που χρησιμοποιούσαμε για ένα καρκίνο μαστού ήταν μελετημένα για την αποτελεσματικότητα τους στον καρκίνο αυτό και είχαν εγκριθεί για τη χρήση τους στο συγκεκριμένο όγκο. Πολλά από τα φάρμακα μπορεί να χρησιμοποιούνται σε παραπάνω από έναν καρκίνο, αλλά οι μελέτες και οι εγκρίσεις αφορούσαν πάντα αποκλειστικά ένα είδος όγκου χωριστά.

Αυτή η βασική αρχή της Ογκολογίας έχει ανατραπεί τα τελευταία χρόνια, χάρη στη μοριακή διερεύνηση των όγκων, όπως αυτή περιγράφηκε πιο πάνω. Συγκεκριμένα, καθώς έχουν βρεθεί μεταλλάξεις  που υπάρχουν σε παραπάνω από έναν τύπο καρκίνου, υπάρχουν πια λαμπρά παραδείγματα εγκρίσεων στοχευμένων φαρμάκων με κριτήριο την παρουσία της μετάλλαξης στον όγκο ανεξάρτητα από την πρωτοπαθή εστία. Οι μελέτες που εξέτασαν στοχευμένα φάρμακα κατά αυτό τον τρόπο λέγονται «μελέτες καλάθι» (basket), καθώς περιλαμβάνουν όλων των ειδών όγκους, και οι εγκρίσεις φαρμάκων ανεξαρτήτως πρωτοπαθούς εστίας λέγονται «tumor agnostic», δηλαδή ανεξάρτητες από την αρχική προέλευση του όγκου.

Υπάρχουν διάφορα τέτοια παραδείγματα που αξίζει να αναφερθούν:

1. NTRK: Τα φάρμακα ενάντια στο παράγοντα NTRK, ήταν τα πρώτα που πήραν κατευθείαν μόνο έγκριση με βάση τη μετάλλαξη και όχι τον πρωτοπαθή όγκο. Τέτοια φάρμακα υπάρχουν ήδη δύο εγκεκριμένα και δύο τουλάχιστον, τα οποία είναι υπό διερεύνηση. Το larotrectinib  είναι το πρώτο στην κατηγορία αυτή. Έτσι, οι ασθενείς που έχουν μεταλλάξεις, αναδιατάξεις ή ενίσχυση του NTRK μπορούν να λάβουν αυτή τη θεραπεία (η οποία, μάλιστα, χορηγείται από το στόμα) ανεξάρτητα από το τι είδους καρκίνο έχουν. Αξίζει να αναφερθεί ότι αν και αυτή η μετάλλαξη μπορεί να εμφανιστεί σε οποιοδήποτε όγκο, μία κατηγορία όγκων που φέρει αυτές τις μεταλλάξεις είναι ο καρκίνος των σιελογόνων αδένων για τον οποίο δεν υπάρχουν άλλες πολύ αποτελεσματικές θεραπείες.
2. Μικροδορυφορική αστάθεια: Φάρμακα που στοχεύουν αυτό το χαρακτηριστικό των όγκων είναι τα φάρμακα της ανοσοθεραπείας που έχουν στόχο το σημείο ελέγχου του ανοσοποιητικού μηχανισμού. Πολλά τέτοια φάρμακα είναι ήδη στην κυκλοφορία με διάφορες ενδείξεις αλλά υπάρχουν και πολύ καρκίνοι στους οποίους η αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας δεν έχει αποδειχθεί. Στους καρκίνους αυτούς η υπό ομάδα των ασθενών που έχει όγκο με μικροδορυφορική αστάθεια δύναται να λάβει ανοσοθεραπεία και να έχει αξιόλογο όφελος από αυτήν όπως έχουν δείξει μελέτες που έγιναν και πάλι ανεξάρτητα από την πρωτοπαθή εστία. Μάλιστα, στο φετινό συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας, η ανοσοθεραπεία στον καρκίνο παχέος εντέρου με μικροδορυφορική αστάθεια υπερτέρησε κατά πολύ της ΧΜΘ στην αποτελεσματικότητα της 1^ης γραμμής θεραπείας για μεταστατική νόσο (αύξηση επιβίωσης).
3. BRAF: Η πρώτη μετάλλαξη η οποία στοχεύτηκε σε μελέτη ανεξάρτητα της πρωτοπαθούς εστίας είναι η μετάλλαξη αυτή. Έτσι βρέθηκε ότι συνδυασμοί στοχευμένων φαρμάκων που έχουν αποδειχθεί ότι απενεργοποιούν αυτή την μετάλλαξη στο κακοήθες μελάνωμα, μπορεί να είναι αποτελεσματικοί και σε άλλους όγκους που φέρουν συγκεκριμένες μεταλλάξεις σε αυτό το γονίδιο. Ήδη υπάρχουν κατευθυντήριες γραμμές που προβλέπουν την στόχευση του BRAF στον καρκίνο του πνεύμονα, του παχέος εντέρου και σε όγκους εγκεφάλου.
4. BRCA: Οι μεταλλάξεις στα γονίδια αυτά αντιπροσωπεύει κυρίως τις μεταλλάξεις κληρονομικότητας για τον καρκίνο του μαστού αλλά και τους καρκίνους των ωοθηκών,  του προστάτη και του παγκρέατος. Όμως πέραν των γαμετικών μεταλλάξεων που σχετίζονται με την κληρονομικότητα, η μετάλλαξη αυτή μπορεί επίσης να υπάρχει σαν σωματική  μετάλλαξη στους όγκους, και, είτε σαν γαμετική είτε σαν σωματική μετάλλαξη, σχετίζεται με το όφελος από τα φάρμακα που χαρακτηρίζονται ως αναστολής της PARP. Η PARP Είναι ένα ένζυμο που σχετίζεται με την επισκευή του DNA και του οποίου αναστέλλει την δράση μια κατηγορία καινούργιων φαρμάκων, δύο από τα οποία υπάρχουν στην Ελλάδα, το olaparib και το niraparib. Και τα δύο στα φάρμακα είναι χάπια και είναι καλά ανεκτά, και όπως τα τρία παραπάνω παραδείγματα μπορούν να χορηγηθούν σαν θεραπεία σε παραπάνω από έναν τύπο όγκου, με μόνο κριτήριο την παρουσία της ανάλογης μετάλλαξης, προσδίδοντας έτσι ένα επιπλέον όπλο θεραπείας σε μερικούς δύσκολους καρκίνους με λίγα θεραπευτικά όπλα όπως ο καρκίνος του προστάτη και του παγκρέατος.

Έτσι, τα τελευταία χρόνια, σε ασθενείς που έχουν εξαντλήσει τα καθιερωμένα όπλα θεραπείας, εξετάζουμε το μοριακό προφίλ του όγκου, κατά προτίμηση με βιοψία από μετάσταση (και όχι από την αρχική βλάβη διότι οι μεταλλάξεις αλλάζουν στην πορεία του χρόνου), προκειμένου να δούμε αν υπάρχουν στόχευσιμες μεταλλάξεις για τις οποίες υπάρχουν αποτελεσματικά φάρμακα. Με τον τρόπο αυτό, αυξάνονται σημαντικά τα όπλα που έχουμε στη φαρέτρα μας για πολλούς ασθενείς.

*Άρθρο της Ευαγγελίας Δ. Ραζή, Παθολόγου - Ογκολόγου, Διευθύντριας Γ΄ Παθολογικής - Ογκολογικής Κλινικής ΥΓΕΙΑ.