Μεταλλάξεις στον SARS-CoV-2: ποια είναι η σημασία τους;

Στην Ιατρική Βιβλιογραφία και στα μέσα μαζικής ενημέρωσης αναφέρεται συχνά ότι ο ιός SARS-CoV-2, που προκαλεί τη νόσο COVID-19, παρουσιάζει συχνά μεταλλάξεις. Προκειμένου να διευκρινιστεί όσο γίνεται περισσότερο το θέμα αυτό, οι Καθηγητές του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών Ιωάννης Τρουγκάκος, Ευστάθιος Καστρίτης, Δημήτρης Παρασκευής και Θάνος Δημόπουλος ανασκόπησαν τα μέχρι τώρα δεδομένα.

Οι πρωτεΐνες είναι το κύριο δομικό-λειτουργικό στοιχείο όλων των οργανισμών της βιόσφαιρας. Είναι μεγάλα μόρια (μακρομόρια) που αποτελούνται από αμινοξέα. Η πληροφορία για την κατασκευή τους κωδικοποιείται στο γενετικό υλικό των οργανισμών, δηλαδή στο DNA (όπως στον άνθρωπο) ή στο RNA για τον κορωνοϊό. Επομένως αλλαγές στον κώδικα του DNA ή του RNA όσον αφορά τον κορωνοϊό, δημιουργούν τις λεγόμενες μεταλλάξεις, κάποιες από τις οποίες οδηγούν και σε αλλαγές στην παραγόμενη πρωτεΐνη.

Τόσο η αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος σε ένα ιό ή μικρόβιο όσο και η παραγωγή εμβολίων βασίζεται κυρίως στη δημιουργία αντισωμάτων. Τα αντισώματα είναι πρωτεΐνες οι οποίες παράγονται από τον οργανισμό (από ένα ειδικό τμήμα του ανοσοποιητικού) και οι οποίες αναγνωρίζουν κάποιες πρωτεΐνες του εισβολέα που βρίσκονται στην επιφάνεια του (επιφανειακά αντιγόνα) (όπως π.χ. συμβαίνει με ορισμένες πρωτεΐνες του κορωνοϊού). Η αναγνώριση αυτών των αντιγόνων είναι σημαντική για την αδρανοποίηση του εισβολέα (του ιού) από το ανοσοποιητικό σύστημα. Όμως αν το γενετικό υλικό του εισβολέα αλλάζει (δηλαδή υφίσταται μεταλλάξεις) , και ιδιαίτερα να αυτές συμβαίνουν με ταχύ ρυθμό, αυτό θα προκαλεί μεταβολές στα επιφανειακά του αντιγόνα που έχει μάθει να αναγνωρίζει το ανοσοποιητικό προκαλώντας έτσι μερική ή ολική απώλεια της ανοσοποίησης, δηλαδή τα αντισώματα που ήδη κυκλοφορούν και παράγονται για τον ιό, δεν μπορούν πλέον να τον αναγνωρίσουν και να τον εξουδετερώσουν αχρηστεύοντας έτσι ένα ενδεχόμενο εμβόλιο.

Ένα τέτοιο παράδειγμα αποτελεί ο ιός της γρίπης. Έτσι, και στους τρεις τύπους ιών που την προκαλούν γρίπη [τύποι A, B (κυρίως) και C] παρατηρείται υψηλός ρυθμός μεταλλάξεων, δηλαδή οι ιοί αλλάζουν συνεχώς. Οι αλλαγές αυτές σχετίζονται τόσο με την ανάπτυξη αντοχής σε αντιϊικά φάρμακα, όσο και εξασθένηση ανοσοποίησης σε βάθος χρόνου με αποτέλεσμα να υπάρχει η ανάγκη η σύνθεση του εμβολίου να αλλάζει κάθε χρόνο. Ειδικότερα, ο ιός της γρίπης “αλλάζει” τόσο συχνά που τα αντισώματα που παράγονται έναντι ενός στελέχους γρίπης (μετά από νόσηση ή μετά από εμβόλιο) εξασθενούν σημαντικά με το χρόνο λόγω του ότι δεν επικρατούν κάθε χρόνο τα ίδια στελέχη γρίπης, αλλά στελέχη με λίγο διαφορετικές πρωτεΐνες στην επιφάνεια, που ξεφεύγουν από τα αντισώματα που είχαν παραχθεί. 

Ο κορωνοϊός SARS-CoV-2, είναι ο έβδομος κορωνοϊός μαζί με τους SARS-CoV (νόσος SARS), MERS-CoV (νόσος MERS), HKU1, NL63, OC43 και 229E, που μπορεί να μολύνει ανθρώπους. Σύμφωνα με προηγούμενες μελέτες φαίνεται ότι ότι η έκθεση στους κορωνοϊούς SARS-CoV και MERS μπορεί να επάγει ανοσία για περίπου 2 (ίσως και 3 στον MERS) έτη, η οποία στη συνέχεια υποχωρεί. Για τον νυν κορωνοϊό αναλύσεις μαθηματικών μοντέλων δείχνουν ότι ίσως επάγει επίπεδα ανοσίας παρόμοια με τους εποχικούς κορωνοϊούς δηλαδή περίπου για 1 χρόνο, αν και για άτομα που δεν εμφάνισαν ή εμφάνισαν πολύ ήπια συμπτώματα (ασυμπωματικοί ή ολιγοσυμπτωματικοί ασθενείς) τα ερωτήματα σχετικά με την πιθανολογούμενη έκταση της ανοσίας δεν έχουν απαντηθεί.

Όπως οι περισσότεροι RNA ιοί έτσι και ο κορωνοϊός που προκαλεί την COVID-19 εμφανίζει έντονη μεταβλητότητα στο γενετικό του υλικό και τάση για δημιουργία μεταλλάξεων. Ενδεικτικά αναφέρουμε ότι σε μελέτη από το Πανεπιστήμιο της Νέας Υόρκης (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.04.08.20056929v2) βρέθηκε ότι τα διαφορετικά στελέχη του ιού που κυκλοφορούν στη Νέα Υόρκη είναι κυρίως Ευρωπαϊκής (και όχι Κινέζικης) προέλευσης. Στη μελέτη αυτή επίσης βρέθηκαν ομάδες γενετικά «συγγενών» ιών που απομονώθηκαν από ασθενείς που διέμεναν σε διαφορετικές γειτονιές της πόλης. Είναι επίσης ενδιαφέρον να αναφερθεί ότι σε μια πρόσφατη δημοσίευση στο περιοδικό Nature (Apr 1. doi: 10.1038/s41586-020-2196-x), όπου μελετήθηκε το φορτίο μολυσματικών ιϊκών σωματιδίων σε διάφορους ιστούς, βρέθηκαν στον ίδιο ασθενή πληθυσμοί ιών που ήταν διαφορετικοί γενετικά, σε δείγματα από φάρυγγα ή πνεύμονα. Υπάρχουν πάντως και αναφορές από αναλύσεις όλου του γενετικού υλικού (πλήρες γονιδιώμα) του ιού που δείχνουν σχετικά μικρό ρυθμό μεταλλαγών (J Med Virol. doi: 10.1002/jmv.25762)

Είναι όμως σημαντικό να γίνει κατανοητό ότι δεν επηρεάζουν όλες αυτές οι μεταλλάξεις τα εξωτερικά αντιγόνα του ιού, δηλαδή τις πρωτεΐνες που «βλέπει» και αναγνωρίζει το ανοσοποιητικό σύστημα. Ίσως αυτό συμβαίνει γιατί κάποιες από αυτές τις πρωτεΐνες του ιού χρησιμοποιούνται από τον ιό προκειμένου να μολύνει τα ανθρώπινα κύτταρα οπότε εάν αλλάξουν σημαντικά, τότε ο ιός δεν θα μπορεί να συνδεθεί και να αλληλοεπιδράσει με τους υποδοχείς που υπάρχουν στα ανθρώπινα κύτταρα. Αυτή η σύνδεση είναι απαραίτητη για τον ιό, ώστε να μπορέσει να εισέλθει μέσα στα ανθρώπινα κύτταρα. Πράγματι σε πολύ πρόσφατη μελέτη στο περιοδικό Science (10.1126/science.abb7269) δημοσιεύθηκαν δεδομένα σχετικά με ένα αντίσωμα που είχε απομονωθεί 2 δεκαετίες πριν, από ένα ασθενή που νόσησε από τη νόσο SARS. Το αντίσωμα αυτό βρέθηκε να αναγνωρίζει τον νέο κορωνοϊό αλλά δυστυχώς η αλληλεπίδραση δεν ήταν αρκετά ισχυρή ώστε να μπορέσει να τον αδρανοποιήσει και να αποτρέψει τη μόλυνση των ανθρώπινων κυττάρων. Ένα σημαντικό εύρημα στη μελέτη αυτή είναι ότι το αντίσωμα αυτό προσδένεται σε μια περιοχή που είναι πολύ όμοια μεταξύ του ιού SARS-CoV και το νέου κορωνοϊού. Η περιοχή αυτή αποκαλύπτεται μόνο όταν ο ιός πρόκειται να μολύνει ανθρώπινα κύτταρα, οπότε ένα ενδεχόμενο εμβόλιο θα μπορούσε να στοχεύσει αυτό το τμήμα της συγκεκριμένης ιϊκής πρωτεΐνης - απλά θα πρέπει να προσδένεται πιο ισχυρά προκειμένου να μπορεί να αδρανοποιεί τον ιό. Στην παρούσα φάση η συγκεκριμένη ομάδα απομονώνει αντισώματα από ασθενείς που έχουν αναρρώσει από τον COVID-19 προκειμένου να μελετήσει τις θέσεις πρόσδεσης τους στις εξωτερικές πρωτεϊνες του ιού.

Όπως δε αναφέρει το περιοδικό Nature στην ανασκόπηση ερευνητικών εξελίξεων για COVID-19 την εβδομάδα 11-17 Απριλίου, στη παρούσα φάση σειρά διαφορετικών τεχνολογιών δοκιμάζονται από διάφορους φορείς στις ΗΠΑ (Inovio Pharmaceuticals), Κίνα (Shenzhen Geno-Immune Medical Institute) και Γερμανία (BioNTechSE σε συνεργασία με Pfizer) για την ανάπτυξη εμβολίων έναντι του κορωνοϊoύ που προκαλεί τη νόσο COVID-19. Με βάση τα παραπάνω δεδομένα, εάν ο ιός εμφανίζει σχετικά συχνά μεταλλάξεις, ακόμα και εάν παρασκευαστεί ένα αποτελεσματικό εμβόλιο, αυτό είναι πιθανό να χρειάζεται συχνή ανανέωση (όπως π.χ με το εμβόλιο της γρίπης που ανανεώνεται κάθε χρόνο) ώστε να περιέχει πρωτεΐνες από νεότερα στελέχη του ιού. Ένα άλλο ενδεχόμενο, αν ο ρυθμός των μεταλλάξεων βρεθεί ότι είναι πιο γρήγορος είναι ότι η παρασκευή αποτελεσματικού εμβολίου μπορεί να γίνει πιο δύσκολη, ενώ η νόσηση με COVID-19 δεν θα εξασφαλίζει μακρά ανοσία (κάτι τέτοιο συμβαίνει και με άλλους ιούς, όπως της γρίπης). Τέλος, μεταλλάξεις που αφορούν σε πρωτεΐνες του ιού που θα αποτελέσουν στόχους για αντι-ιϊκά φάρμακα μπορεί να έχουν σαν αποτέλεσμα την ανάπτυξη αντοχής στα φάρμακα αυτά και την ανάγκη για την ανάπτυξη πολλών και διαφορετικών φαρμάκων, που θα χορηγούνται σε συνδυασμό και ανάλογα με το γενετικό προφίλ του ιού σε κάθε άνθρωπο (όπως π.χ. στην λοίμωξη με τον ιό HIV).