ADUCANUMAB: H πρώτη αιτιολογική θεραπεία για τη νόσο Alzheimer

Τα άτομα που ζουν με άνοια σε παγκόσμια κλίμακα ανέρχονται στα 50 εκατομμύρια. Λόγω  της αύξησης του προσδόκιμου επιβίωσης ο αριθμός αυτός αναμένεται να υπερτριπλασιαστεί φτάνοντας τα 152 εκατομμύρια το 2050.

Το ετήσιο κόστος της άνοιας είναι πάνω από ένα τρισεκατομμύριο δολάρια και αναμένεται να  διπλασιαστεί το 2030 με 1 στους 10 ασθενείς που διαγιγνώσκονται με άνοια να ανήκουν σε χώρες χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος. Παγκοσμίως, κάθε 3 δευτερόλεπτα καταγράφεται ένα καινούριο περιστατικό άνοιας.

Τα ποσοστά στην Ελλάδα

Στην παρούσα φάση στη χώρα μας 160.000 άτομα πάσχουν από άνοια και 280.000 άτομα από ήπια νοητική διαταραχή. Συνολικά ο πληθυσμός των ανθρώπων με ήπια ή σοβαρά νοητικά προβλήματα πλησιάζει το μισό εκατομμύριο. Αν συνυπολογίσουμε ότι για κάθε ασθενή με άνοια επηρεάζεται σημαντικά η ζωή 2-3 φροντιστών- μελών της οικογένειας, αντιλαμβανόμαστε ότι πρόκειται μια πάθηση που αφορά άμεσα σε 1 εκατομμύριο Έλληνες πολίτες. Το ετήσιο δε κόστος της πάθησης αυτής στη χώρα μας εκτιμάται σε  3 δισεκατομμύρια ευρώ.

Οι διαθέσιμες θεραπείες

Οι εγκεκριμένοι θεραπευτικοί παράγοντες που χρησιμοποιούνται σήμερα για τη θεραπεία της νόσου Alzheimer (η πιο συχνή μορφή άνοιας, 70% του συνόλου των περιστατικών) είναι οι αναστολείς της χολινεστεράσης (δονεπεζίλη, ριβαστιγμίνη, γκαλανταμίνη) και η μεμαντίνη. Τα φάρμακα αυτά θεωρούνται συμπτωματικές θεραπείες και ελέγχουν μερικώς τα νοητικά και συμπεριφορικά συμπτώματα της νόσου χωρίς να επηρεάζουν τη νευροεκφυλιστική διεργασία στον εγκέφαλο των πασχόντων.

Τα τελευταία χρόνια πολλές δοκιμές φαρμάκων που στόχευαν σε θεμελιώδεις  παθογενετικούς μηχανισμούς της νευροεκφυλιστικής διαδικασίας της νόσου Alzheimer  απέτυχαν να δείξουν αποτελεσματικότητα ή συνοδεύονταν από ανεπιθύμητες ενέργειες απαγορευτικές για τη χρήση τους. Έτσι, παρά την εκτεταμένη ερευνητική δραστηριότητα, μέχρι τώρα δεν είχε εμφανιστεί κάποια αιτιολογική θεραπεία.

Τα νευροπαθολογικά χαρακτηριστικά της νόσου Alzheimer είναι η ενδοκυττάρια εναπόθεση πρωτεΐνης τ που σχηματίζει τα νευροϊνιδιακά συμπλέγματα και η εξωκυττάρια εναπόθεση β-αμυλοειδούς  που σχηματίζει τις αμυλοειδικές πλάκες καταστρέφοντας έτσι  τους φυσιολογικούς εγκεφαλικούς νευρώνες.

Μονοκλωνικά αντισώματα κατά του β-αμυλοειδούς θα μπορούσαν να αποτελέσουν μια αιτιολογική θεραπεία για τη νόσο, ωστόσο παρά τη σημαντική μείωση στο αμυλοειδικό φορτίο του εγκεφάλου σε αρκετές κλινικές δοκιμές τέτοιων αντισωμάτων, τα κλινικά αποτελέσματα ήταν αντικρουόμενα ή αρνητικά.

Νέο υποσχόμενο φάρμακο

Στις 7 Ιουνίου 2021  o FDA, o Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων ενέκρινε την κυκλοφορία του μονοκλωνικού αντισώματος Αducanumab για τη νόσο Alzheimer,  κατά το πρότυπο του “accelerated approval pathway”  που ακολουθείται όταν θεωρείται χρήσιμο να χορηγηθεί ένα νέο υποσχόμενο φάρμακο σε μεγάλο αριθμό ασθενών που πάσχουν από μια καταστροφική νόσο παρά την σχετική αβεβαιότητα ως προς την αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, το FDA παρά την έγκριση,  απαίτησε νέα μεγάλη μελέτη διάρκειας πολλών ετών για να επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.

Πως δρα το «Aducanumab»;

Το Aducanumab είναι ένα  ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα τύπου IgG1  που συνδέεται με υψηλή εκλεκτικότητα με έναν επίτοπο του β- αμυλοειδούς και προκαλεί πολύ σημαντική μείωση του φορτίου αμυλοειδικών πλακών στο εγκεφαλικό παρέγχυμα, όπως έδειξαν οι μελέτες PRIME, EMERGE και ENGAGE.  Η βελτίωση των κλινικών συμπτωμάτων δεν ήταν εξίσου σημαντική αλλά υπήρξαν οφέλη στους περισσότερους κλινικούς τομείς των ασθενών που συμμετείχαν. Ειδικότερα  στη μελέτη φάσης 3 EMERGE  οι ασθενείς που ελάμβαναν τη μεγίστη  δόση 10 mg/kg είχαν στατιστικά σημαντικά οφέλη  στις γνωστικές λειτουργίες και στις κλίμακες MMSE, ADAS-cog, ADCS-ADL-MCI, με μείωση του ρυθμού επιδείνωσης κατά 22%. Φαίνεται ότι το Aducanumab επιτυγχάνει μείωση του ρυθμού επιδείνωσης της νοητικής έκπτωσης  σε ασθενείς με ήπια άνοια ή ήπια νοητική διαταραχή που οφείλεται σε νόσο Alzheimer επιβεβαιωμένη με ειδικούς βιοδείκτες στο ΕΝΥ ή με PET αμυλοειδούς/tau, όταν λαμβάνουν την μέγιστη δόση των 10 mg/kg για τουλάχιστον  10 εγχύσεις και πάνω.

Είναι σημαντικό να τονίσουμε ότι το Aducanumab απευθύνεται σε επιλεγμένους πληθυσμούς γιατί επιβραδύνει την εξέλιξη της Ήπιας Νοητικής Διαταραχής (προ-στάδιο της νόσου Alzheimer) και της πρώιμης νόσου Alzheimer και όχι της άνοιας μέτριου ή σοβαρού σταδίου. H εκτίμηση της βαρύτητας της νόσου πρέπει να γίνεται σε όλους τους ασθενείς και να παρακολουθείται με πλήρη νευροψυχολογικό έλεγχο. Επιπλέον  η  διάγνωση της νόσου Alzheimer  πρέπει να επιβεβαιώνεται με βιοδείκτες και συγκεκριμένα στη χώρα μας με οσφυνωτιαία παρακέντηση για ανίχνευση βιοδεικτών στο ΕΝΥ. 

Το Aducanumab χορηγείται με μια ενδοφλέβια έγχυση ~1 ώρας, κάθε 4 εβδομάδες, με σταδιακή τιτλοποίηση. Η έγχυση καλό είναι να γίνεται από εξειδικευμένο ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό που παρακολουθεί τον ασθενή για τυχόν αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Η σταδιακή τιτλοποίηση, εκτός των άλλων ανεπιθύμητων ενεργειών, ελαττώνει και την πιθανότητα των ARIA. Το ετήσιο κόστος χρήσης του φαρμάκου για τις ΗΠΑ, υπολογίζεται σε $56.000, χωρίς να συμπεριλαμβάνεται το κόστος για το προσωπικό και τις υποδομές που απαιτούνται για τις εγχύσεις, το κόστος για το προσωπικό που θα πραγματοποιεί τους νευροψυχολογικούς ελέγχους, το κόστος προσδιορισμού των βιοδεικτών και των επαναλαμβανομένων μαγνητικών τομογραφιών εγκεφάλου.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν σπάνια, εύκολα αντιμετωπίσιμα αλλεργικά συμβάματα κατά την ενδοφλέβια έγχυση, γαστρεντερικές διαταραχές, κεφαλαλγία, ζάλη και σύγχυση. Η σημαντικότερη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι το απεικονιστικό φαινόμενο ARIA (Amyloid Related Imaging Abnormalities) είτε με μορφή οιδήματος (ARIA-E), είτε με αιμορραγική μορφή (ARIA-H) και διαγιγνώσκεται με συχνές μαγνητικές τομογραφίες κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Είναι σχετικά συχνό φαινόμενο και εμφανίζεται σαν ARIA-E στο 35% και σαν ARIA-H στο 17-21% των ασθενών που παίρνουν Aducanumab.  Τα συμπτώματα του είναι κεφαλαλγία, ναυτία, ζάλη/ ίλιγγος, αποπροσανατολισμός, απότομη επιδείνωση της νοητικής κατάστασης. Στη μεγάλη πλειοψηφία υφίεται με την διακοπή ή επιβράδυνση της τιτλοποίησης της αγωγής.

Ωστόσο συνεχίζεται η έντονη συζήτηση σχετικά με το εάν το aducanumab ωφελεί πραγματικά την καθημερινή ζωή των ασθενών με νόσο Alzheimer και των φροντιστών τους. Τόσο οι επικριτές όσο και οι υποστηρικτές της έγκρισης του φαρμάκου συμφωνούν ότι το φάρμακο μειώνει σημαντικά τα επίπεδα β- αμυλοειδούς, ωστόσο είναι υπό συζήτηση αν η μείωση αυτή επηρεάζει ουσιαστικά και τα νοητικά  συμπτώματα της άνοιας. 

Οι οργανώσεις Alzheimer ανά τον κόσμο και στην Ελλάδα που αγωνίζονται για την καταπολέμηση όλων των μορφών άνοιας, χαιρετίζουν την έγκριση του Αducanumab, ως μια ιστορική στιγμή κι ένα θεμελιώδες βήμα στην επιστημονική έρευνα προς τη θεραπεία αυτής της σοβαρής πανδημικής νόσου.  Δεν αποτελεί  μόνο την πρώτη έγκριση φαρμάκου για τη νόσο Alzheimer  μετά από 18 χρόνια,  αποτελεί και την πρώτη στην ιστορία έγκριση αιτιολογικής θεραπείας της και υπό την έννοια αυτή, παρά τους προαναφερθέντες περιορισμούς, μπορεί να θεωρηθεί ως ένα μεγάλο βήμα προς τα εμπρός.

*Άρθρο της Παρασκευής Σακκά, Νευρολόγου - Ψυχιάτρου, Διευθύντριας Τμήματος Νευροεκφυλιστικών Παθήσεων Εγκεφάλου - Ιατρείου Μνήμης ΥΓΕΙΑ, Προέδρου της Εταιρείας Alzheimer Αθηνών, Προέδρου του Εθνικού Παρατηρητηρίου για την Άνοια και τη νόσο Alzheimer.