Καρκίνοι του οισοφάγου και στομάχου: Οι σημαντικότερες εξελίξεις που φέρνουν αλλαγές στην καθημερινή πρακτική

Ο καρκίνος μαζί με τα καρδιαγγειακά νοσήματα, είναι στην κορυφή των ιατρικών νοσημάτων ιδιαίτερα στις δυτικές χώρες που χαρακτηρίζονται από αρκετή καθιστική ζωή, έλλειψη φυσικής δραστηριότητας, παχυσαρκία και έντονα πιεστικούς ρυθμούς διαβίωσης (stress). Οι παράγοντες αυτοί αν δεν τον προκαλούν άμεσα, τουλάχιστον τον επηρεάζουν έμμεσα και τον διατηρούν σε υψηλή συχνότητα.

Από την άλλη πλευρά, χωρίς να υπερβάλουμε, στα πρώτα αυτά χρόνια της νέας χιλιετίας από το 2000 μέχρι τώρα, έχει επιτελεστεί ασύλληπτη εξέλιξη στην κατανόηση, τη διάγνωση και την αντιμετώπιση των περισσοτέρων καρκίνων.

Η καλύτερη κατανόηση των μηχανισμών ανάπτυξης, εξάπλωσης και αντίστασης ή επιβίωσης του καρκίνου οφείλεται στην προχωρημένη έρευνα στη βιολογία και τη γενετική από τις άοκνες προσπάθειες ερευνητών στα εργαστήρια. Η ακριβέστερη διάγνωση και σταδιοποίηση των όγκων υποστηρίζεται και από τη βελτίωση των μεθόδων απεικόνισης, όπως η μαγνητική τομογραφία και το PET/CT scan. Εκεί όμως που η επιστήμη έχει πραγματικά διαπρέψει είναι η ανεύρεση των ατομικών μοριακών και γονιδιακών αλλαγών κάθε ασθενούς και όγκου ξεχωριστά μέσω τεχνικών, όπως η αλληλούχιση επόμενης γενιάς (next generation sequencing, NGS) που μας επιτρέπει να καλούμε την πρακτική μας εξατομικευμένη και της ιατρική μας ακριβείας (διεθνώς γνωστές ως personalized και precision medicine αντίστοιχα).

Η εντυπωσιακή πρόοδος στην ογκολογία γενικά την τελευταία δεκαετία οφείλεται κατά κύριο λόγο στην προσθήκη της ανοσοθεραπείας, θεραπείας που στοχεύει στην απευθείας ενίσχυση του ανοσοποιητικού συστήματος των ασθενών (που είναι απενεργοποιημένο από τη δράση των καρκινικών κυττάρων), ώστε αυτό να καταπολεμήσει το «ξένο σώμα», δηλαδή τον καρκινικό όγκο. Στους καρκίνους του οισοφάγου-στομάχου έχει επιτελεστεί πρόοδος που είχαμε πολλά χρόνια να δούμε και εδώ λόγω, κυρίως της ένταξης της ανοσοθεραπείας και της στοχευμένης βιολογικής θεραπείας.

Καρκίνος του οισοφάγου 

Τι γνωρίζαμε μέχρι σήμερα;

Ξεκινώντας από τον καρκίνο του οισοφάγου θα πρέπει να αναφέρουμε ότι αδρά τον χωρίζουμε σε τρία μέρη (τριτημόρια) εκ των οποίων τα δύο ανώτερα συνήθως αφορούν το πλακώδες καρκίνωμα, ενώ το κατώτερο τριτημόριο είναι συνήθως αδενοκαρκίνωμα που μοιάζει κατά πολύ με αυτό του στομάχου. Συνήθως, οι ασθενείς με καρκίνωμα οισοφάγου (κυρίως το πλακώδες) αντιμετωπίζονταν με συνδυασμό ακτινοθεραπείας-χημειοθεραπείας και ακολούθως χειρουργική αφαίρεση του τμήματος που περιείχε τον όγκο. 

Τι αλλάζει πλέον;

Η σημαντικότερη εξέλιξη στον καρκίνο του οισοφάγου θεωρείται η προσθήκη της ανοσοθεραπείας στην πρώιμη νόσο. Η βασική μελέτη που άλλαξε την καθημερινή πρακτική μας είναι η CheckMate 577: Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer After Neoadjuvant Chemotherapy, η οποία μελέτησε την συμπληρωματική χορήγηση ανοσοθεραπείας (του αναστολέα Nivolumab) σε ασθενείς οι οποίοι είχαν αντιμετωπιστεί με προεγχειρητική χημείο-ακτινοθεραπεία και δεν είχαν πλήρη παθολογοανατομική ύφεση, δηλαδή είχαν ακόμα ενεργή νόσο στο μικροσκόπιο. Οι ασθενείς αυτοί είτε συνέχιζαν στην συνήθη παρακολούθηση είτε θα ελάμβαναν για ένα χρόνο συμπληρωματική θεραπεία με Nivolumab. Tο βασικό ερώτημα της μελέτης ήταν η επιβίωση χωρίς νόσο (Disease free survival, DFS) και δευτερευόντως η ολική επιβίωση (Overall Survival, OS) στα 1, 2 και 3 χρόνια.

Τα αποτελέσματα έδειξαν μια σαφή υπέροχη της ομάδας που έλαβε την ανοσοθεραπεία με βελτίωση της επιβίωσης χωρίς νόσο κατά 11 περίπου μήνες (από 11 σε 22.4 μήνες) με άριστη ανοχή στη θεραπεία.  Έτσι, η συμπληρωματική θεραπεία με Nivolumab θεωρείται πλέον ως η ορθή πρακτική στην συγκεκριμένη επιλεγμένη ομάδα.

Όσον αφορά το προχωρημένο-μεταστατικό πλακώδες καρκίνωμα οισοφάγου σημαντική είναι εξέταση για την αυξημένη έκφραση PD-L1 που θα μας βοηθήσει να προσθέσουμε και ένα αντίσωμα που να ανήκει στην ομάδα της ανοσοθεραπείας (nivolumab και pembrolizumab οι εγκεκριμένοι στην Ευρώπη παράγοντες) και βρέθηκε ότι ενισχύει την δράση της κλασικής χημειοθεραπείας. 

Αδενοκαρκίνωμα στομάχου-γαστροοισοφαγικής συμβολής

Τι γνωρίζαμε μέχρι τώρα;

Η περιεγχειρητική χημειοθεραπεία είναι η συνήθης κλασική προσέγγιση μας στους πρώιμους τοπικούς όγκους εδώ και αρκετά χρόνια. Στους προχωρημένους δε καρκίνους η χημειοθεραπεία θα προσφέρει κάποια οφέλη στους περισσότερους ασθενείς. Υπάρχει όμως μια ομάδα από αυτούς, ένα ποσοστό 15-20% των ασθενών, που έχουν υπερέκφραση του μορίου HER-2 και  όπως στις γυναίκες με καρκίνο του μαστού η ανακάλυψη του γονιδίου HER-2 και η επιτυχημένη θεραπεία τους με Trastuzumab αλλά και πολλές νεότερες θεραπείες έναντι του HER-2 έχει αλλάξει την ζωή τους,  ποιοτικά και ποσοτικά, έτσι και στο αδενοκαρκίνωμα οισοφάγου-στομάχου στην κλασική χημειοθεραπεία προσθέσαμε πολλά χρόνια τώρα το trastuzumab με αποτέλεσμα να βελτιώνονται τα αποτελέσματα αρκετά περισσότερο.

Τι αλλάζει πλέον;

Στο αδενοκαρκίνωμα οισοφάγου και στομάχου η μοριακή ανάλυση των όγκων είναι πια επιτακτική στην προχωρημένη νόσο. Η γνώση της υπερέκφρασης ή όχι των πρωτεϊνών HER2 και PD-L1 πριν πάρουμε οποιαδήποτε απόφαση  είναι απολύτως απαραίτητη για την σωστή επιλογή θεραπείας.

Έτσι, αν υπάρχει υπερέκφραση του HER2, σύμφωνα με πρόσφατη μεγάλη διεθνή μελέτη (την Keynote 811) μπορούμε να πετύχουμε ακόμα πιο εντυπωσιακή βελτίωση ελάττωσης των όγκων σε 23% περισσότερους ασθενείς (αντικειμενική βελτίωση από το 52% στο 75% των ασθενών) με πλήρη εξαφάνιση της νόσου στο 11.3% αυτών προσθέτοντας το αντίσωμα της ανοσοθεραπείας pembrolizumab στο αντίσωμα trastuzumab εναντίον του HER2 μαζί με την κλασική χημειοθεραπεία που ελάμβαναν. Όσοι δεν ανταποκριθούν ή κάποια στιγμή υποτροπιάσουν έχουν τη δυνατότητα να λάβουν μια εξίσου εντυπωσιακή νέα θεραπεία εναντίον του HER2, την trastuzumab deruxtecan ή T-DXd (ένα νέο συζευμένο μόριο trastuzumab με το χημειοθεραπυτικό παράγοντα deruxtecan) που έδειξε να οφελεί σημαντικά ένα ποσοστό προθεραπευμένων ασθενών έως και 42%.

Αυτοί τώρα οι ασθενείς που δεν έχουν υπερέκφραση του HER2 αλλά έχουν αυξημένη έκφραση στο PD-L1 μπορούν να λάβουν με μεγαλύτερη πιθανότητες επιτυχίας χημειοθεραπεία σε συνδυασμό όμως με ανοσοθεραπεία (Pembrolizumab ή Nivolumab). Ανοσοθεραπεία πρέπει να προσφέρουμε όμως και σε όσους δεν έχουν υπερέκφραση του PD-L1 αλλά  εμφανίζουν μικροδορυφορική αστάθεια, γνωστή και ως MSI (MicroSatellite Instability,υποδηλώνει αδυναμία επιδιόρθωσης βλάβης του DNA) οι οποίοι και ανταποκρίνονται αρκετά αποτελεσματικά στην ανοσοθεραπεία.

Εν κατακλείδι, η αντιμετώπιση σύνθετων και δύσκολων καρκίνων, όπως του οισοφάγου και στομάχου απαιτεί λεπτομερή και ομαδική εργασία ατόμων εξειδικευμένων και έμπειρων στον τομέα αυτό στα πλαίσια ενός οργανωμένου εποπτεύοντος ογκολογικού συμβουλίου.

Η μοριακή ταυτότητα των καρκίνων, ιδανικά με ανάλυση υψηλής ποιότητας του επιπέδου του NGS, θα παράσχει στους κλινικούς ιατρούς ένα ανεκτίμητο εργαλείο με το οποίο θα εξατομικεύσουν την θεραπεία που ταιριάζει σε κάθε ασθενή. Έτσι θα καταφέρουμε να έχουμε περισσότερα κλινικά οφέλη και λιγότερη ταλαιπωρία και αστοχίες.

Οι ορίζοντες έχουν ήδη αρκετά διευρυνθεί και δίνουν βάσιμες ελπίδες για περαιτέρω βήμα-βήμα πρόοδο.

*Άρθρο του Αλέξιου Στριμπάκου, Παθολόγου Ογκολόγου, Διευθυντή Ε’ Παθολογικής Ογκολογικής Κλινικής ΥΓΕΙΑ.