Σύγχρονη αντιμετώπιση εγκεφαλικών μεταστάσεων

Οι εγκεφαλικές μεταστάσεις είναι μια κοινή εκδήλωση του καρκίνου και ιστορικά προσεγγίζονταν ως ξεχωριστή νοσολογική οντότητα, σχετιζόμενη με φτωχή έκβαση.

Στις μέρες μας, η κατανόηση των βιολογικών και μοριακών θεμελίων των μεταστάσεων εγκεφάλου έχει εντυπωσιακά βελτιωθεί, οδηγώντας σε εξελιγμένα προγνωστικά μοντέλα και πολλαπλά, στοχευμένα στον ασθενή και ειδικά για τη νόσο,  πρωτόκολλα αντιμετώπισης.

H θεραπευτική φαρέτρα, εκτός από την ολοκρανιακή ακτινοθεραπεία και το χειρουργείο, περιλαμβάνει πλέον τη στερεοτακτική ακτινοχειρουργική, στοχευμένες φαρμακευτικές προσεγγίσεις και την ανοσοθεραπεία, που συχνά χρησιμοποιούνται διαδοχικά ή σε συνδυασμό. Η πρόοδος της νευροαπεικόνισης παρέχει επιπρόσθετη ακρίβεια  στην εντόπιση της εγκεφαλικής νόσου στα αρχικά στάδια του καρκίνου, καθοδηγεί την ανταπόκριση των μεταστάσεων στις θεραπείες και διαφοροποιεί τις παρενέργειες από την πρόοδο της ασθένειας. Δεδομένου του μεγάλου αριθμού διαθέσιμων θεραπευτικών επιλογών, η διεπιστημονική προσέγγιση εξασφαλίζει την εξατομίκευση της αντιμετώπισης, με σκοπό την επιμήκυνση του προσδόκιμου επιβίωσης.       

Επιδημιολογία

Η ακριβής επίπτωση των εγκεφαλικών μεταστάσεων, που αναπτύσσονται σε περίπου 30% των ασθενών με συμπαγείς όγκους, είναι άγνωστη, αλλά αυξάνεται λόγω του μεγαλύτερου προσδόκιμου επιβίωσης και της καλύτερης πρόγνωσης πολλών ασθενών με καρκίνο, της απεικονιστικής παρακολούθησης, του γηράσκοντος πληθυσμού και της εγρήγορσης των θεραπόντων ιατρών. Μελέτες υποδεικνύουν ότι η πραγματική επίπτωση των μεταστάσεων εγκεφάλου είναι μεγαλύτερη σε ασθενείς με συγκεκριμένους πρωτοπαθείς όγκους, π.χ. όγκοι του πνεύμονα, του μαστού και του δέρματος (μελάνωμα), πιο συχνά εκδηλώνουν εγκεφαλικές μεταστάσεις, αντιπροσωπεύοντας το 67-80% των ασθενών. Σύμφωνα με μελέτες, ασθενείς με μικροκύτταρο ή με μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα έχουν σε υψηλό ποσοστό μεταστάσεις στον εγκέφαλο όταν γίνεται η διάγνωση της νόσου, ενώ οι ασθενείς με μελάνωμα έχουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης εγκεφαλικής μεταστατικής νόσου. Σε αντίθεση, όγκοι του προστάτη, κεφαλής και τραχήλου, του δέρματος (όχι μελάνωμα) και του οισοφάγου, σπάνια μεθίστανται στον εγκέφαλο.   

Διάγνωση και συμπτώματα εγκεφαλικών μεταστάσεων

Η απεικόνιση είναι ουσιώδης για την ανάδειξη των εγκεφαλικών μεταστάσεων, με τη μαγνητική τομογραφία να είναι η εξέταση εκλογής, έχοντας μεγαλύτερη ευαισθησία από την αξονική τομογραφία για τον καθορισμό του μεγέθους, του αριθμού και της κατανομής των βλαβών. Η μαγνητική τομογραφία πλέον διενεργείται στο πλαίσιο σταδιοποίησης της νόσου, με αποτέλεσμα όλο και περισσότεροι ασθενείς να εμφανίζουν ασυμπτωματικές εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά τη διάγνωση του πρωτοπαθούς όγκου. Ωστόσο, πολλοί ασθενείς με εστίες εγκεφάλου παρουσιάζουν ποικιλία νευρολογικών σημείων και συμπτωμάτων, κάτι που υποδεικνύει την ανάγκη ενδελεχούς συστηματικής αξιολόγησης και εστιασμένης νευρολογικής εξέτασης, κατά την κλινική διερεύνηση ασθενών ύποπτων για εγκεφαλικές μεταστάσεις. Πράγματι, η μεγάλη πλειονότητα των ασθενών με εγκεφαλική νόσο έχουν νευρογνωστικά ελλείμματα, με ποσοστό πάνω από 90% να παρουσιάζει κάποιου βαθμού έκπτωση νοητικών λειτουργιών πριν τη διενέργεια ολοκρανιακής ακτινοθεραπείας. Επιληπτικές κρίσεις είναι το προεξάρχον σύμπτωμα σε περίπου 10% των ασθενών με μεταστάσεις εγκεφάλου και μπορεί να εμφανιστούν σε ποσοστό έως και 25%.          

Χειρουργείο σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις

Η χειρουργική επέμβαση είναι μια σημαντική θεραπευτική επιλογή σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις, που μπορεί να προσφέρει άμεση και αποτελεσματική ανακούφιση από τα συμπτώματα που προκαλεί η επίδραση του όγκου στο φυσιολογικό ιστό και τα οποία είναι ανθεκτικά στη χορήγηση κορτικοστεροειδών. Το χειρουργείο γίνεται σε ασθενείς με μεγάλους όγκους, για τους οποίους απαιτείται άμεση αποσυμπίεση, βοηθώντας στον καθορισμό ή στην επιβεβαίωση της διάγνωσης, που είναι σημαντική όταν δεν υπάρχει προηγούμενο ιστορικό κακοήθειας. Η επέμβαση βελτιώνει το προσδόκιμο ασθενών με μονήρη μεταστατική εστία, καλή λειτουργική κατάσταση και περιορισμένο αριθμό εξωκρανιακών μεταστάσεων. Επιπλέον, σε επιλεγμένες περιπτώσεις, η αφαίρεση πολλαπλών εγκεφαλικών εστιών μπορεί να είναι επωφελής, ενώ και σε υποτροπή του όγκου το χειρουργείο μπορεί να αποτελέσει ένδειξη. Σύγχρονες χειρουργικές προσεγγίσεις περιλαμβάνουν τη διεγχειρητική νευροπλοήγηση και τη φλοιϊκή χαρτογράφηση, τη διάμεση θερμική θεραπεία με λέιζερ, και την εστιασμένη υπερηχογραφία, η χρήση των οποίων μεγιστοποιεί την εξαίρεση του όγκου και ελαχιστοποιεί τη νοσηρότητα.

Ακτινοχειρουργική

Η ολοκρανιακή ακτινοθεραπεία ήταν η ευρύτερα χρησιμοποιούμενη μέθοδος αντιμετώπισης των εγκεφαλικών μεταστάσεων για πολλές δεκαετίες, ωστόσο αυτή η τάση έχει ταχέως αλλάξει τα τελευταία χρόνια, κυρίως λόγω των νοητικών διαταραχών που σχετίζονται με τη μέθοδο, που επιβεβαιώθηκαν από τυχαιοποιημένες μελέτες, σε σύγκριση με την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής. Την τελευταία δεκαετία, η ακτινοχειρουργική είναι η θεραπεία εκλογής σε ασθενείς με καλή λειτουργική κατάσταση και 1 έως 4 νεοδιαγνωσμένες εγκεφαλικές μεταστάσεις. Η μέθοδος έχει πλέον περιληφθεί στις κατευθυντήριες οδηγίες της Αμερικανικής κοινότητας ακτινοθεραπευτικής ογκολογίας και της διεθνούς κοινότητας στερεοτακτικής ακτινοχειρουργικής, λόγω της διατήρησης του προσδόκιμου επιβίωσης, χωρίς αξιοσημείωτη αύξηση των νευρογνωστικών ελλειμμάτων, σε αντίθεση με την ολοκρανιακή ακτινοθεραπεία. Ενώ η ανοιχτή χειρουργική επέμβαση είναι μια επεμβατική μέθοδος που απαιτεί νοσηλεία, η ακτινοχειρουργική είναι αναίμακτη, ανώδυνη, γίνεται σε 1 μια συνεδρία και είναι πολύ καλά ανεκτή, ενώ με την ολοκλήρωσή της ο ασθενής επιστρέφει άμεσα στις καθημερινές του δραστηριότητες.

Πολλαπλές εγκεφαλικές μεταστάσεις

Ο μέγιστος αριθμός εγκεφαλικών μεταστάσεων που ενδείκνυται να αντιμετωπιστεί με ακτινοχειρουργική, ως πρωταρχική θεραπεία, βρίσκεται συνεχώς υπό διερεύνηση. Στα πρώτα χρόνια εφαρμογής της μεθόδου, αντιμετωπίζονταν 1, 2 ή το πολύ 3 εστίες κυρίως λόγω τεχνικών δυσκολιών και της μη αυτοματοποιημένης χορήγησης της θεραπείας, όπως αυτό γινόταν για παράδειγμα με τα πρώτα μοντέλα του Gamma Knife. Πιο πρόσφατα, οι ενδείξεις της ακτινοχειρουργικής επεκτάθηκαν για να περιλάβουν ασθενείς με <10 εστίες, μετά τη δημοσίευση το 2014 μια προοπτικής μελέτης που κατέδειξε ότι ασθενείς με 5 – 10 μεταστάσεις που υποβλήθηκαν σε ακτινοχειρουργική, είχαν παρόμοιο προσδόκιμο με αυτούς με 2 – 4. Οι τεχνολογικές εξελίξεις στην ακτινοχειρουργική επιτρέπουν την αντιμετώπιση μεγάλου αριθμού εστιών (>10, αν απαιτείται). Στις μέρες μας, οι κύριοι περιοριστικοί παράγοντες του αριθμού των μεταστάσεων που αντιμετωπίζονται με ακτινοχειρουργική περιλαμβάνουν το συνολικό χρόνο θεραπείας που μπορεί να γίνει ανεκτός από τον ασθενή, τη μέγιστη επιτρεπόμενη δόση που λαμβάνει ο φυσιολογικός εγκέφαλος όταν ακτινοβολούνται πολλές εστίες και την έλλειψη τυχαιοποιημένων μελετών που να αποδεικνύουν την υπεροχή της ακτινοχειρουργικής έναντι της ολοκρανιακής ακτινοθεραπείας, στην αντιμετώπιση πολλαπλών νεοδιαγνωσμένων εγκεφαλικών μεταστάσεων.       

Στοχευμένες θεραπείες

Η αναγνώριση μοριακών κινητήριων μεταλλάξεων σε διάφορους καρκίνους, ιδιαίτερα του μη μικροκυτταρικού πνεύμονα, του μαστού και του μελανώματος, έχει οδηγήσει στη διαθεσιμότητα καινοτόμων θεραπειών. Ειδικότερα, μικρά μόρια ή/και αντισώματα που εκλεκτικά καταστέλλουν διάφορα παθολογικά ενεργοποιημένα σηματοδοτικά κυτταρικά μονοπάτια, συνεισφέρουν σημαντικά στην επιμήκυνση του προσδόκιμου επιβίωσης ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (όπως ασθενείς με EGFR μεταλλάξεις ή ALK μεταθέσεις), με καρκίνο μαστού (HER2 θετικοί ασθενείς) και μελάνωμα (ασθενείς με BRAF μετάλλαξη). Αξιοσημείωτη προσπάθεια γίνεται για την ανάπτυξη νέων παραγόντων που διαπερνούν καλύτερα από τις προηγούμενες γενιές τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, για την καλύτερη αντιμετώπιση των εγκεφαλικών μεταστάσεων που επιβαρύνουν την πρόγνωση σε αυτές τις κακοήθειες και πλέον εμφανίζονται σε περισσότερους ασθενείς, καθώς η χρήση πιο αποτελεσματικών θεραπειών για τον πρωτοπαθή όγκο έχει οδηγήσει σε επιμήκυνση της επιβίωσης.

Ανοσοθεραπεία

Οι αναστολείς των σημείων ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος έχουν αλλάξει το θεραπευτικό τοπίο των μεταστατικών και άλλων προχωρημένων μορφών του μελανώματος, του καρκίνου του πνεύμονα, του νεφρού και της ουροδόχου κύστης. Υπάρχουν προκαταρκτικές ενδείξεις ότι αυτοί οι παράγοντες μπορούν να προσφέρουν ευνοϊκή έκβαση σε ασθενείς με μεταστάσεις εγκεφάλου από καρκίνο πνεύμονα και μελάνωμα, ενώ περαιτέρω έρευνες για τέτοιους και άλλους τύπους όγκων, βρίσκονται σε εξέλιξη. Δοθείσας της πιο συχνής χρήσης της ακτινοχειρουργικής για την αντιμετώπιση της εγκεφαλικής νόσου, επιπρόσθετα με τον αναδυόμενο ρόλο των αναστολέων σημείου ελέγχου σε αυτό το πλαίσιο, ο συνδυασμός αυτών των δύο θεραπευτικών επιλογών και ιδιαίτερα η αλληλουχία χορήγησής τους, έχουν μεγάλη σημασία στον καθορισμό της βέλτιστης αντιμετώπισης ασθενών με εγκεφαλικές μεταστάσεις. Η χρήση της ανοσοθεραπείας αποκτά ιδιαίτερο ενδιαφέρον, καθώς φαίνεται πως υπάρχει αυξημένη συστηματική αντικαρκινική ανοσολογική απόκριση στη θεραπεία αυτή, μετά τη διενέργεια της ακτινοχειρουργικής, σε εστίες νόσου μακριά από τον εγκέφαλο, φαινόμενο που αναφέρεται ως απομακρυσμένη (εκτός στόχου) επίδραση (abscopal effect). 

Συμπεράσματα

Τόσο η κατανόηση όσο και η αντιμετώπιση των εγκεφαλικών μεταστάσεων έχουν βελτιωθεί εντυπωσιακά την τελευταία δεκαετία, συνεπεία των εξελίξεων στην απεικόνιση, την ακτινοχειρουργική, των στοχευμένων παραγόντων και της ανοσοθεραπείας. Τεχνολογικές πρόοδοι στην ακτινοχειρουργική έχουν αυξήσει την αποτελεσματικότητα, μειώσει το χρόνο θεραπείας και μετριάσει τις παρενέργειες. Ενόσω ο βέλτιστος ρόλος των στοχευμένων παραγόντων και της ανοσοθεραπείας καθιερώνεται, η βέλτιστη χρονική στιγμή διενέργειας της ακτινοχειρουργικής θα πρέπει να επανακαθοριστεί, καθώς ο κίνδυνος τοξικότητας μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση. Έτσι, o συνδυασμός καινοτόμων προσεγγίσεων για την αντιμετώπιση των εγκεφαλικών μεταστάσεων σε συνδυασμό με την ακτινοχειρουργική, θα συνεχίσει να παρέχει ένα εξελισσόμενο τοπίο θεραπευτικών επιλογών. Η κατανόηση της βιολογικής συμπεριφοράς του όγκου, σε συνδυασμό με τη διεπιστημονική συνεργασία, καθιστούν την εξατομικευμένη προσέγγιση ολοένα και πιο εφικτή στην καθημερινή πράξη.

*Άρθρο του Δρ. Κωνσταντίνου Λαμπρόπουλου, Νευροχειρουργού, Υπεύθυνου Τμήματος Ακτινοχειρουργικής Εγκεφάλου Gamma Knife ΥΓΕΙΑ.